文献标题：AI-driven PROTAC design overcomes oncogenic resilience by eliminating the CLIP1-LTK fusion protein

DOI：10.1073/pnas.2535979123

发表期刊：Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America

影响因子：9.5

发表时间：2026-08-06

作者单位：浙江大学

引用产品：DMEM高糖培养基（U21-265B）、RPMI1640培养基（U21-279B）

文章摘要：CAP-Gly结构域包含蛋白1（CLIP1）与白细胞酪氨酸激酶（LTK）融合的发现揭示了一种独特的致癌依赖性，不仅依赖于LTK的激酶活性，还依赖于CLIP1介导的多聚化这一非催化功能，后者驱动致癌信号通路。尽管目前使用间变性淋巴瘤激酶抑制剂靶向该融合蛋白，但其仅专注于激酶抑制，仍保留了支架功能，因此需要一种完全清除蛋白的策略。本文报道了通过人工智能指导开发的首类蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），旨在选择性降解CLIP1–LTK融合蛋白。通过整合用于三元复合物预测的深度学习模型与基于结构的分子优化，我们设计了DCL05，一种口服可利用的CLIP1–LTK融合蛋白降解剂，实现了皮摩尔级别的降解效力（DC50 = 40 pM）并表现出显著的抗肿瘤活性。在体外和体内实验中，DCL05在广泛的LTK耐药相关突变背景下均持续优于现有激酶抑制剂。综上所述，本研究探讨了LTK相关的耐药情境，并建立了一个基于结构的PROTAC开发流程，为克服激酶驱动型癌症中的获得性耐药提供了有前景的治疗策略。